Дофамин выполняет в мозге не
только роль нейромедиатора, но также может химически модифицировать связанные с
ДНК белки и тем самым влиять на экспрессию генов. В частности, этот процесс
происходит при формировании зависимости от кокаина. Как продемонстрировали
авторы статьи в Science,
блокирование дофаминилирования уменьшает интерес к кокаину у зависимых от
наркотика крыс после периода воздержания.
Дофамин является центральным нейромедиатором в системе
вознаграждения в мозге, которая позволяет получать удовольствие от
разнообразных стимулов и непосредственно участвует в формировании наркотической
зависимости. Так, основным вызывающим зависимость следствием приема кокаина
является выброс дофамина в области мозга под названием вентральная область
покрышки, и активация «нижележащих» областей мозга, связанных с наградой, в том
числе, прилежащего ядра.
Формирование зависимости сопровождается изменением
экспрессии генов в нейронах среднего мозга и в самих дофаминэргических
(продуцирующих дофамин) нейронах. Изменение уровня транскрипции в том числе
зависит от изменения количества и типа химических модификаций гистонов —
белков, связанных с ДНК.
В предшествующих исследованиях сотрудники отделения нейронаук Медицинской школы Маунт Синай в Нью-Йорке под руководством Яна Мейза (Ian Maze) показали, что
нейромедиатор серотонин способен химически модифицировать гистоны по остатку
глутамина. В своей новой работе ученые обнаружили, что химическая модификация
дофамином по остатку глутамина также происходит в нейронах и этот процесс
ведет к изменению транскрипции генов в дофаминэргических нейронах. Кроме того,
изменение уровня дофаминилирования гистона H3 в нейронах вентральной области покрышки ассоциировано с
употреблением кокаина.
Исследователи проанализировали посмертные образцы этой зоны
мозга у 11 кокаиновых наркоманов и обнаружили, что по сравнению с контрольными
образцами уровень дофаминилирования гистона H3 (H3Q5dop) в них был значимо
снижен. Аналогичное снижение наблюдалось у крыс после десятидневного
употребления кокаина в неограниченном количестве. В течение следующих 30 дней крысам
кокаин не давали, и воздержание от наркотика привело к увеличению уровня
дофаминилирования.
Чтобы выяснить роль модификации в формировании зависимости,
животным после периода потребления в вентральную область покрышки ввели
вирусный вектор, кодирующий мутантный гистон H3, не способный модифицироваться дофамином. Через месяц
воздержания от кокаина метка, разумеется, не накопилась в нейронах, что также
отразилось на отношении крыс к кокаину. Когда им разрешили вновь употреблять
кокаин, оказалось, что интерес животных к наркотику упал, а выброс дофамина в
прилежащее ядро («центр удовольствия») под действием кокаина сократился.
Другими словами, блокирование дофаминилирования в дофаминергических нейронах
привело к тому, что животные перестали получать от кокаина удовольствие.
Известно, что кокаин блокирует обратный захват дофамина
транспортерами и таким образом, приводит к снижению внутриклеточной
концентрации дофамина, что объясняет снижение уровня дофаминилирования при
употреблении наркотика. С другой стороны, ученые обнаружили, что изменение
количества дофаминовых меток происходит только в случае «добровольного»
формирования зависимости от кокаина — если крысам вводили наркотик насильно,
изменения уровня дофаминилирования не происходило. Также количество дофаминовых
меток не менялось у крыс с нарушением пищевого поведения (с зависимостью от еды).
Таким образом, изменение дофаминилирования гистона H3 можно считать
кокаин-специфичным механизмом, хотя не до конца понятно, как он реализуется.
Мы рассказывали, что для борьбы с кокаиновой
зависимостью ученые предложили использовать фермент — мутантную
бутирилхолинэстеразу, специфичную к кокаину. Экспрессия фермента кусочком
генно-модифицированной кожи не дала развиться зависимости у мышей.
